En un enorme salto adelante en la comprensión de la enfermedad de Parkinson (EP), un equipo de investigación de la Fundación Michael J. Fox para la investigación sobre el párkinson ha descubierto una nueva herramienta que puede revelar una patología clave de la enfermedad: la alfa-sinucleína anormal -conocida como la «proteína de Parkinson»- en las células del cerebro y del cuerpo.
El avance, anunciado anoche al publicarse en la revista científica The Lancet Neurology, abre un nuevo capítulo para la investigación, con la promesa de un futuro en el que todas las personas que viven con Parkinson puedan contar con mejores cuidados y tratamientos -y los individuos recién diagnosticados nunca lleguen a presentar síntomas completos.
Desde Observatorio Párkinson hemos tenido la oportunidad de hablar con el Dr. Luis Concha, coautor principal y director de I+D de Amprion (EE UU).
Empecemos por el principio, ¿qué es un biomarcador y para qué sirve?
Se puede definir de varias maneras ya que hay organismos regulatorios que cuentan con definiciones estrictas de lo que es un biomarcador. La definición más básica es: cualquier molécula que puedas encontrar en el cuerpo que te entregue información sobre el estado de salud de una persona.
Biomarcadores de importancia médica son aquellos que informan sobre alguna enfermedad y ayudan a los/as médicos/as a poder dar diagnósticos más certeros. También hay biomarcadores que ayudan a evaluar si los medicamentos indicados para una persona están funcionando o no.
Por lo tanto, los biomarcadores tienen mucha utilidad tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de enfermedades.
¿Podría describir en qué consiste su investigación? “Ensayo de amplificación de semillas de alfa-sinucleína (SAA por sus siglas en inglés)”
En párkinson el daño neuronal se ve sólo cuando la persona ha fallecido, con un análisis patológico donde se observan los cuerpos de Lewy que son la evidencia patológica mas característica. Estos están compuestos principalmente de la proteína alfa-sinucleína, pero no la misma alfa-sinucleína que encontramos normalmente en el cerebro, si no una versión con una conformación alterada que la convierte en una versión patológica. Interesantemente, la alfa-sinucleína patológica interactúa con alfa-sinucleína normal y la convierte en patogénica, esparciéndose en el cerebro. Por este motivo se le llama “semilla” a esta versión patogénica de alfa-sinucleína. Este mecanismo es conocido en el campo de enfermedades priónicas, por lo que se dice que las semillas de alfa-sinucleína se esparcen en el cerebro como prion (prion-like en inglés). Entonces, se esperaba que estas semillas se encontraran circulando en fluidos biológicos.
Investigadores/as del campo de priones mostraron por primera vez que era posible detectar estas semillas en líquido cefalorraquídeo (LCR) en el 2016 y, desde entonces, hemos estado trabajando para desarrollar un test que sea robusto y confiable para poder usar el SAA para diagnostico.
El test consiste en incubar el LCR de la persona con alfa-sinucleína purificada de bacteria y permitir que las semillas conviertan la proteína recombinante en mas semillas y así amplificar la cantidad de semillas hasta que se puede detectar por mediciones simples de fluorescencia.
¿Se puede decir que el descubrimiento de este biomarcador supone que, por primera vez, se cuente con una prueba diagnóstica objetiva para el párkinson?
Esta es una pregunta difícil que tiene una respuesta técnica y otra clínica.
Técnicamente, el párkinson está definido por los síntomas que presenta la persona y los/as médicos/as utilizan criterios aprobados por grupos de especialistas en la materia para la diagnosis clínica. Por lo tanto, el diagnóstico actual está basado en los síntomas y una persona sin síntomas que es positiva para el test no podría ser diagnosticada con párkinson, por ejemplo. Por otra parte, el diagnóstico definitivo es por análisis patológico, o sea visualizando el daño en el cerebro después de su fallecimiento. Actualmente, hay un esfuerzo muy grande de muchos/as científicos/as para cambiar la definición de párkinson, desde una definición clínica y patológica, a una definición biológica basada en biomarcadores. Una vez que ese cambio ocurra, sí, el ensayo podría ser una prueba objetiva y definitiva para diagnosticar sinuclenopatías. Hay otras enfermedades que también presentan semillas en LCR, como demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y atrofia multisistémica (AMS). Interesantemente, las semillas de párkinson y DCL son iguales, pero las de AMS son distintas, y ahora estamos trabajando en una nueva versión del ensayo que puede diferenciar el párkinson y DCL de la AMS.
Desde el punto de vista clínico, el ensayo puede decir de forma objetiva y con mucha certeza si una persona tiene semillas de alfa-sinucleína o no. Esa información, en combinación con la presentación clínica, facilita mucho el diagnóstico de la enfermedad.
¿Serviría para diagnosticar el párkinson de manera precoz, antes de que la persona haya mostrado síntomas?
Considerando la respuesta anterior, por ahora no es posible diagnosticar a alguien con párkinson antes de que aparezcan los síntomas. Sin embargo, esa es exactamente la expectativa una vez que el campo médico adapte una nueva definición biológica de párkinson.
Nuestros resultados muestran que podemos detectar las semillas de alfa-sinucleína antes de los síntomas motores clásicos de párkinson. Además del artículo publicado en The Lancet Neurology, publicamos también esa misma semana un artículo en la revista Movement Disorders donde demostramos que podemos detectar el párkinson hasta 8 años antes de que aparezcan los síntomas motores.
Por lo tanto, esperamos que, en un futuro no muy lejano, el test se pueda usar para diagnosticar personas que presenten los primeros síntomas y así intervenir con medicamentos que puedan enlentecer o detener la enfermedad antes que los síntomas mas graves aparezcan.
¿Podría usarse para diagnosticar o confirmar en casos de párkinson genético?
La mayoría de las personas que tienen una mutación asociada con párkinson nunca desarrollan la enfermedad, o sea, esas mutaciones tienen una penetrancia baja. Por lo tanto, el test podría ayudar a identificar personas con predisposición genética que tienen un proceso patológico en desarrollo. Esa información será de mucha importancia, ya que podrían decidir participar en ensayos clínicos o planificar su futuro sabiendo que van a desarrollar párkinson.
¿Serviría para confirmar el diagnóstico en personas que ya han sido diagnosticadas, pero de manera clínica?
Definitivamente, éste es el uso más claro por el momento. El diagnóstico de párkinson está equivocado hasta un 42% de las veces cuando se habla de diagnostico temprano, incluso para médicos/as especializados/as en párkinson.
¿Cuál es el procedimiento que una persona con párkinson tendría que seguir para hacer un test con esta prueba?
En Estados Unidos, el test ya está aprobado en la mayoría de los estados. El proceso es que el/la médico/a toma la muestra de LCR y la envía los laboratorios de la empresa comercilizadora. El laboratorio clínico evalúa la muestra y retorna los resultados en una o dos semanas. La muestra de LCR se colecta a través de una punción lumbar.
¿Cuál ha sido el papel de las personas con párkinson en el alcance de este descubrimiento?
Todo el trabajo hecho por nosotros/as y otros/as investigadores/as no se podría haber hecho si no fuese por las personas con párkinson y sus familias que participan en la investigación, ya sea donando muestras o tomando roles de liderazgo en fundaciones. Estamos muy agradecidos del apoyo que hemos recibido por parte de ellas.
¿Cuáles serán los siguientes pasos en esta línea de investigación?
Como mencioné anteriormente, estamos trabajando en la versión 2 del ensayo que puede identificar la AMS, ofreciendo aún mayor valor diagnóstico al test. También estamos trabajando en optimizar el ensayo usando otra muestra biológica que sea menos invasiva de recoger. Por el momento, nos enfocamos en hisopados nasales, biopsias de piel y sangre, aunque también tenemos interés en evaluar lágrimas, saliva, y orina.